美國食品藥物管理局（FDA）於日前宣布加速核准（accelerated approval）Denali Therapeutics 的 Avlayah（學名 tividenofusp alfa-eknm），成為全球首款可穿越血腦屏障（BBB）治療 Hunter 症候群（黏多醣症第二型，MPS II）神經症狀的藥物。原訂 PDUFA 日期為 4 月 5 日，FDA 延後審查後於日前正式發出核准通知，核准對象包含 3 個月以上的 MPS II 患者。
這款藥物為什麼能進入大腦？
Hunter 症候群是一種 X 染色體連鎖的罕見遺傳疾病，起因為 iduronate-2-sulfatase（IDS）酵素缺乏，導致 heparan sulfate 等黏多醣在細胞內堆積，造成全身器官與中樞神經系統損傷。過往酵素替代療法（ERT）因分子過大無法穿越血腦屏障，僅能改善周邊症狀，對神經退化無能為力。
Avlayah 由 Denali 的 TransportVehicle™（TV）轉運載體平台與 IDS 酵素融合製成，可經由轉鐵蛋白受體介導進入中樞神經系統，使酵素得以抵達腦部降解堆積物。這項設計被視為神經系統罕病治療的結構性突破。
臨床試驗顯示哪些數據？
Phase 1/2 臨床試驗收納 47 名 3 個月至 13 歲的 Hunter 症候群兒童，評估用藥後腦脊髓液（CSF）中 heparan sulfate 濃度變化。結果顯示治療組 CSF heparan sulfate 顯著下降，此為此次加速核准所採用的替代終點（surrogate endpoint），FDA 據此推論可能預測臨床效益。完整數據已於《新英格蘭醫學期刊》（NEJM）正式發表。
值得注意的是，加速核准制度要求上市後仍須進行確認性試驗（confirmatory trial），以驗證神經認知、行為與運動功能等實際臨床終點是否改善。Avlayah 獲得 FDA breakthrough therapy、fast track、priority review 及 orphan drug 多項指定，反映其醫療需求高度未被滿足。
台灣病友能否取得這款藥物？
截至本文截稿，Avlayah 尚未於台灣取得衛福部食藥署藥證，目前台灣 MPS II 患者仍以現行酵素替代療法（idursulfase 類）為標準治療。罕病基金會與部分學會表示，將持續關注國際上市時程與專案進口可能性。患者家屬如欲了解臨床試驗或專案用藥管道，建議諮詢主治醫師與罕病專科團隊。
專家與學會怎麼看？
美國人類遺傳學會（ASHG）與國際黏多醣症聯盟（MPS Society）長期指出，MPS II 最棘手的挑戰在於神經退化，約三分之二患者出現認知與行為障礙，且現行療法對此幾無效果。此次血腦屏障穿透型酵素療法獲核准，被視為罕見代謝疾病治療的重要里程碑。世界衛生組織（WHO）亦將溶小體儲積症（LSD）列為需要擴大新生兒篩檢與早期介入的重點項目。
臨床專家提醒，替代終點核准雖加速病患取得新藥，但確認性試驗結果仍是判斷長期效益與安全性的關鍵，後續需密切追蹤長期神經認知追蹤數據與免疫反應等安全性訊號。
資料來源是什麼？
- FDA Press Announcement: FDA Approves Drug to Treat Neurologic Manifestations of Hunter Syndrome
- The New England Journal of Medicine：tividenofusp alfa Phase 1/2 trial in Hunter Syndrome
- Denali Therapeutics 官方新聞稿